一、皮肤鳞状细胞癌的基本概况

皮 肤 鳞 状 细 胞 癌(cutaneous squamous cell carcinoma，CSCC)是一种起源于表皮和/或附属器的 角质细胞恶性增殖的常见癌症[1]。CSCC 常出现在 部分皮肤病之后，或由各类癌前病变进展形成。在 非黑色素瘤的皮肤癌当中，CSCC 发病率仅次于基 底细胞癌(basal cell carcinoma，BCC)。 在世界范围 内 CSCC 每年以 3%~10%的速度快速增长，最新文 献提示其发病率比统计的数据还要高[2]。国内有研 究发现，CSCC 占所有皮肤恶性肿瘤的 29.4%，略高 于 BCC 的 28.0%[3]。

CSCC 常好发于头面部，其次为上肢及下肢，通 常表现为结节或溃疡[4]。CSCC 主要发生于白种人， 因其发生与日光照射密切相关，紫外线强烈的地区 可导致 CSCC 的发病风险明显升高。经纬度也影响 着 CSCC 的发病率，研究显示澳大利亚的人群发病 率为其他高纬度地区的 4 倍。此外，CSCC 的发病 率会随着年龄的增长相应增高。

CSCC 的发病与一系列风险因素有关。首先， CSCC 的发生与原癌基因和抑癌基因的表达有着密 切的联系，原癌基因 Ras[5]和 c-myc 激活[6]，抑癌基因 p53[7]和 RUX3[8]的失活等都能导致鳞癌的发生。日 光中的紫外线对细胞氧自由基的破坏、DNA 损伤、 皮肤的免疫抑制[9]以及引起的包括环丁烷嘧啶二聚 体在内的自身多种基因的突变等也是诱发皮肤癌的主要原因。p53 突变是 CSCC 发展的早期事件， 并最终导致巨大的基因组不稳定性。另外，β-人乳 头瘤病毒(HPV)感染的患者与皮肤鳞状细胞癌的发 生密切相关[10]。HPV DNA 的型别检测对于筛查 SCC 高危人群有着重要的价值，可以为 CSCC 的早 期诊断和预防提供依据[11]。CSCC 同样也是器官移 植后最常见的恶性肿瘤之一。慢性砷中毒、皮肤肿 瘤家族史等都会导致皮肤 SCC 的发生[12]。

二、局限性 CSCC 的诊疗现状

CSCC 的主要治疗目标是完全切除肿瘤并且最 大程度的保留功能和美观。所有治疗决策均应个 体化，以对个体治疗中存在的特定因素和患者意愿 进行考量。对于没有临床区域淋巴结转移证据的 局灶性 CSCC，最常见的治疗方式是手术。诸如刮 除术和电干燥术等传统技术的证据多来自较早期 的研究，而来自于长期随访的前瞻性试验的数据非 常有限。尽管手术治疗通常为最有效的治愈手段， 但出于对功能、美观以及个人意愿等因素，患者可 能会选择放疗作为初始治疗。但考虑到放疗相较 手术治疗的治愈率更低，放射治疗应限制其仅应用 于治疗部分原位 CSCC 的患者。其他的局部治疗包 括外用氟尿嘧啶和咪喹莫特，以及光动力治疗和冷 冻治疗等。

三、转移性 CSCC 的诊疗现状

1. 化疗对转移性 CSCC 的疗效:CSCC 伴远处转 移虽然少见，但较转移性 BCC 更常见。一项纳入了 985 例原发性 CSCC 患者的 10 年队列研究发现，原 发性 CSCC 患者发生淋巴结转移的风险为 3.7%，发 生疾病特异性死亡的风险为 2.1%。其中只有一个 原发灶的患者发生淋巴转移的风险更低，远处转移 的风险只有 0.4%[17]。使用化疗药物治疗 CSCC 伴远 处转移患者的临床研究数据十分有限，至今尚无有 针对性的III期数据。极为有限的数据支持顺铂单 药或联合 5-氟尿嘧啶(5-Fu)、长春新碱、吉西他滨 对部分 CSCC 远处转移患者产生一定程度的疗 效[23-25]。在仅有的II期研究中，研究者联合使用干扰 素-α、顺式维甲酸和顺铂治疗包括 11 例远处转移在 内的 35 例 CSCC[26]，结果显示在这 11 例发生远处转 移的患者中只有 1 例出现了完全缓解。

2. 靶向药物在治疗转移性 CSCC 上的现状及展 望:在靶向药物的应用上，研究显示在多个小型研 究的II期试验中，表皮生长因子受体(EGFR)抑制 剂在治疗局部晚期 CSCC 中显示出一定的疗效，但 支持这一临床疗效的数据也十分有限[27-29]。2006 年 美国食品药品监督管理局(FDA)批准 EGFR 抑制剂 西妥昔单抗联合放疗、铂类药物、5-Fu 来治疗头颈部局限性或者局部晚期黏膜 CSCC，或者单独治疗 铂类药物治疗失败的复发性或者转移性头颈部及 黏膜 CSCC。但西妥昔单抗用于治疗 CSCC 的疗效 尚未得到足够的临床数据证实。一项回顾性研究 分析了 2000—2011 年 27 例高危型 CSCC 患者，其 中有 6 例同时接受了手术切除和使用西妥昔单抗 全身治疗，中位随访时间 3 年，3 例患者完全缓解，2 例疾病进展，1 例由于无法耐受输液反应而无法评 估[30]。另一项II期临床试验显示，36 例未接受外科 治疗而仅接受≥6 周的西妥昔单抗治疗的患者，其 中疾病控制率为 25%(3%为完全缓解，22%为部分 缓解)，42%的患者病情稳定[31]。虽然超过半数的患 者对 EGFR 治疗有反应，但是长期缓解并不多见。 在这期间出现2例4级输液反应和1例3级间质 性肺病的严重不良事件，78%的患者出现 1 ~ 2 级 痤疮样皮疹。

血管生成与多种肿瘤的转移率增加以及总体 生存率下降有关。血管生成通常可以多种方式进 行定量分析，包括微血管密度(MVD)和已知的在刺 激血管生成中重要的生长因子(包括 bFGF、血小板 衍生的生长因子和 VEGF)的表达。在这些刺激因 子中，VEGF 通常被认为是诱导肿瘤生长的最可能 的因子，因为它是内皮细胞特异的强效有丝分裂 原[32]。一项研究评估了在头颈部 CSCC 患者中的 VEGF 蛋白表达和 MVD，该研究纳入了 47 例 CSCC 患者以及 7 例重症联合免疫缺陷的小鼠[33]。研究结 果显示，在不同病变时期的 CSCC 患者和小鼠模型 中，晚期病变中的 VEGF 表达水平明显高于早期病 变和正常黏膜，同时 VEGF 表达水平随着病情进展 而增加，在最具侵袭性的病变表现出最高的表达水 平。这表明 VEGF 在 CSCC 中发挥着重要作用，同 时 VEGF 能驱动 CSCC 侵袭性和侵袭性表型的进 展。另一项针对 VEGF 在 BCC 和头颈部 CSCC 中 表达的调查结果显示，相较于 BCC，VEGF 在头颈部 CSCC 中存在更广泛的表达，并且其与肿瘤分化程 度显著相关(P＜0.001)[34]。有研究通过对 30 例接 受手术的 CSCC 患者的手术标本分析显示，与健康 皮肤相比，CSCC 浸润面血管化程度增高，浸润更 深，分化较差，同时 CSCC 患者的微血管密度随着 浸润程度的加深和分化程度的降低逐渐增大[35]。 de Almeida 等[36]比较了最常见的恶性和癌前病变皮 肤病中血管生成蛋白水平，结果显示 CSCC 表现出 较高水平的低氧诱导因子 1-α(HIF1A)、VEGFR1 和VEGFR2。陈卫丰[37]在一项回顾性病例数据分析中发现，CSCC皮损组织中VEGF阳性表达率为 85.0%，明显高于正常皮肤对照组之间阳性表达率 的 15.0%。Srivastava 等[38]研究发现，头颈部 CSCC 病例组的血清 VEGF-A 水平明显高于对照组，并且 CSCC 的III ~ IV期的 VEGF-A 水平高于I ~II期。 在 VEGF 的调控因素中，缺氧环境是影响最强的一 种因素，而在缺氧环境中肿瘤细胞能够产生 HIF-1α 来适应缺氧环境。Kong 等[39]发现，HIF-1α 可通过缺 氧环境或激活人类 EGFR II信号通路而被诱发。 Reinblatt 等[40]发现，在缺氧情况下，HIF-1α 与 VEGF 迅速结合，促进血管生成。An 等[41]通过免疫组织化 学和原位杂交技术发现，HIF-1α、VEGF 在 CSCC 的 表达明显高于鲍温病、脂溢性角化病和正常皮肤， 并且发现 HIF-1α、VEGF 在II ~ IV期的 CSCC 中的 表达高于I期，提示 HIF-1α 和 VEGF 可能在 CSCC 的发展中发挥重要作用。黄琨等[42]发现，VEGF 的 表达与皮肤 SCC 的浸润、转移有显著相关性，而与 肿瘤的大小、组织病理学无明显关系，这表明 VEGF 在 CSCC 的生长、浸润和转移中扮演重要角色。目 前关于抗血管生成治疗在 CSCC 中应用的临床研究 非常少，多数支持的数据集中在对 CSCC 患者的组 织芯片和手术标本的分析以及动物水平上的研究， 但这些数据共同显示着一个重要的观点，即 CSCC 中存在着高度血管活性以及 VEGF 的高表达，这也 提示着血管生成相关的靶向药物在治疗 CSCC 中可 能会起到重要作用。

3. 抗程序性死亡受体-1(PD-1)抗体治疗在 CSCC 上显示出了良好治疗效果:FDA 于 2018 年 9 月正式批准 Cemiplimab 用于治疗转移性 CSCC 或 局部晚期不可切除的 CSCC 患者。基于一项开放标 签的、多中心的、非随机的临床二期试验以及一项 开放标签的、非随机的临床一期扩展队列试验评估 了 Cemiplimab 的安全性和有效性。通过对 108 例 患者(75 例患者为转移性鳞癌，33 例患者为局部晚 期 鳞 癌 )进 行 疗 效 评 估 ，结 果 显 示 ，近 一 半 的 患 者(47.2%)对 Cemiplimab 治疗产生反应。Cemiplimab 的常见不良反应包括疲劳、皮疹和腹泻。与其他免 疫疗法一样，该药物可引起严重或危及生命的反 应。这些免疫介导的不良反应风险，包括肺炎、结 肠炎、肝炎和内分泌疾病以及皮肤病和肾脏疾病。 FDA 表示，还应监测患者的输液反应[43]。 Cemiplimab 目前正在对复发III~IV期头颈部 CSCC 患者的术前新辅助治疗(NCT03565783)和复发 CSCC 患者的术前病灶内注射(NCT03889912)进行试验。未来的试验将集中在高危 CSCC (NCT03969004)患者手术和放疗后，Cemiplimab 作 为辅助药物单药治疗，或与 RP1 溶瘤病毒联合治疗局部晚期或转移性CSCC(NCT04050436)。 其他免疫治疗药物目前正在进行对 CSCC 治疗 疗 效 评 估 中 。 帕 博 利 珠 单 抗(Pembrolizumab)是 一 种抗 PD-1 抗体，目前已应用于非小细胞肺癌、头颈 癌、胃癌、宫颈癌、肝癌、子宫内膜癌、黑色素瘤、霍 奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、肾细胞癌、小细胞肺癌和 食管癌等的治疗[44]。在 CSCC 中，Pembrolizumab 正 在对 150 例复发/转移或局部晚期不可切除的成年 人 CSCC 进 行 II 期 研 究(MK- 3475- 629/KEYNOTE- 629，NCT03284424)。针对不可切除 CSCC 患者应用 Pembrolizumab 的 临 床 试 验 (CARSKIN，NCT02883556)的研究结果显示高而持久的有效率 (responserates，RRs)为 42%，中位应答时间约为 7 个月[45]。对手术及放疗后局部晚期 CSCC 患者中应 用 Pembrolizumab 对比安慰剂的临床试验也正在进 行(MK- 3475- 630/KEYNOTE- 630，NCT03833167)， 目的是研究将其作为头颈部切除皮肤鳞状细胞癌(NCT03057613)术后放疗的补充，以及评估剂量限制毒性等的安全性。

另一种 PD-1 抑制剂纳武利尤单抗(Nivolumab)正在 CSCC 患者中进行单药治疗(NCT04204837，NCT03834233) 或 联 合 帕 博 利 珠 单 抗 (NCT02955290)的研究，已有病例报告显示其临床 疗效以及耐受性良好[46]。Nivolumab 还与一种抗 CTLA -4 单克隆抗体伊匹木单抗(Ipilimumab)联合， 用于因接受肾移植而免疫抑制的患者以及不可切 除或转移性 CSCC(NCT03816332)。Pembrolizumab 和 Nivolumab 已被 FDA 批准用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤，但尚未被批准用于治疗 CSCC。 总的来说，对于晚期 CSCC，发病率较低以及疗 效有限等，都限制了多种临床试验纳入 CSCC 患者， 使其目前在治疗药物的选择上仍较为单一。目前 部分临床数据已证实单独或联合 EGFR 抑制剂如 西妥昔单抗以及免疫检查点抑制剂 cemiplimab 等 的使用可能会在部分 CSCC 患者中起到一定的治疗 效果，但此类药物存在的相关严重不良反应也值得 我们关注。我们还需要尝试和探索在靶向治疗或 者免疫治疗等方式上的可能性，通过尝试新的治疗药物或组合以达到更好的治疗效果。